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RAS突變是許多癌癥類型的基因驅(qū)動因素，包括結(jié)腸直腸癌(CRC),、胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC),、肺腺癌(LUAD)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),、黑色素瘤和一些血液系統(tǒng)癌癥的一些亞型,。雖然這些腫瘤類型是由RAS突變驅(qū)動的，但RAS突變的亞型(KRAS,、NRAS或HRAS),、密碼子和頻率都隨組織類型而變化。

例如,，大多數(shù)LUAD(32%),、PDAC(86%)和CRC(41%)由KRAS突變驅(qū)動，該突變主要發(fā)生在這些腫瘤類型的第12位密碼子,。相比之下,，29%的黑素瘤是由NRAS突變引起的。與KRAS不同,，這些突變發(fā)生在密碼子61,。

HRAS突變的頻率低于KRAS或NRAS，但一系列頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC,；和膀胱癌(6%)由發(fā)生在密碼子12或61的HRAS突變驅(qū)動,。基因工程小鼠模型(GEMMs)總結(jié)了在患者腫瘤中觀察到的亞型和密碼子突變偏好,。KrasG12D在結(jié)腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖,，而nras12d在結(jié)腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)不影響細(xì)胞增殖。NrasQ61R在黑素細(xì)胞誘導(dǎo)的黑色素瘤中表達(dá),，但不表達(dá)NrasG12D,。因此，針對RAS驅(qū)動的癌癥的方法必須對應(yīng)特定的亞型和特定的密碼子突變,。

KRAS基因使用不同的外顯子4編碼兩個剪接變體,，產(chǎn)生兩個剪接，KRAS4A和KRAS4B,。KRAS4A在C端也含有22或23個氨基酸,，因此具有不同的翻譯后修飾和膜定位。KRAS4B一直被認(rèn)為是主要的異構(gòu)體,，因為它廣泛存在于人類腫瘤中并高度表達(dá),。然而，最近發(fā)現(xiàn)KRAS4A在癌細(xì)胞系中廣泛表達(dá),，其在結(jié)直腸癌中的表達(dá)水平與KRAS4B相當(dāng),。KRAS4A在GEMMs中可有可無,；外顯子4A基因缺失的胚胎可以存活，而Kras的缺失導(dǎo)致胚胎死亡,。

最近,，Kras4B也被證明在小鼠中是可有可無的，這表明這兩個亞型在發(fā)育過程中是功能冗余的,。而Kras4A或Kras4B的缺失導(dǎo)致了對肺腫瘤形成的抵抗,，表明腫瘤啟動需要這兩個亞型。這兩種亞型也可能在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮特定作用,。

KRAS4A的表達(dá)增加了對應(yīng)激如缺氧的適應(yīng)性,，KRAS4B在干細(xì)胞和祖細(xì)胞中表達(dá)。腫瘤可以通過剪接適應(yīng)在壓力下表達(dá)KRAS4A,。這些最近的研究補(bǔ)充了KRAS4A在腫瘤發(fā)生中的作用,，改變了抑制KRAS的傳統(tǒng)觀點，因為現(xiàn)在也需要考慮KRAS4A,。

RAS突變體的生化特性

小的GTP酶,，如RAS，在GTP結(jié)合的非活性狀態(tài)和GTP結(jié)合的活性狀態(tài)之間循環(huán),。鳥苷交換因子,，如SOS或Ras鳥苷釋放蛋白，促進(jìn)GDP向GTP的交換,。為了促進(jìn)GTP的水解,，使Ras回到GDP，需要Ras的GAP,，如神經(jīng)纖維瘤蛋白(NF1)或p120GAP來介導(dǎo)GTP的水解,。RAS密碼子12、13和61的突變破壞了GTP介導(dǎo)的水解,，使得這些突變體在GTP結(jié)合狀態(tài)下持續(xù)積累。GTP結(jié)合的RAS激活下游效應(yīng)途徑以促進(jìn)細(xì)胞增殖,，最常見的是MAPK和PI3K途徑,。

不同RAS突變體的內(nèi)在GTP酶活性和GDP-GTP交換比可能不同，這一實驗結(jié)果可能為如何最好地靶向每個突變體提供了基礎(chǔ),。例如,，密碼子12、13和61中的突變通常降低固有的GTP酶活性,，除了KRAS-G12C,，其顯示出接近野生型的固有GTP酶活性，盡管其p120介導(dǎo)的水解速率降低,。事實上,，Shokat和他的同事們利用了KRAS- G12C獨特的生物化學(xué)特性,，并用共價抑制劑結(jié)合KRAS- G12C的GDP結(jié)合狀態(tài)來靶向KRAS- G12C。

相比之下,，KRAS-G13D比野生型RAS具有更高的內(nèi)在交換活性,，這表明其受GDP的束縛是短暫的。密碼子13突變的KRAS對NF1 GAP介導(dǎo)的水解部分敏感,，而密碼子12或61突變的KRAS亞型對NF1不敏感,。有趣的是，KRAS密碼子13突變常與NF1突變共突變,，進(jìn)一步證明了腫瘤的進(jìn)化壓力,。RAS突變類型之間的生化差異決定了RAS的核苷酸結(jié)合狀態(tài)不同，因此等位基因特異性抑制劑最適合靶向RAS,。